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临床上发现很具有特征的病例怎么转化为SCI?这篇Nature子刊告诉你

The following article is from 科研讲坛 Author Nira

先放上这篇文献:


背景:组织细胞增多症(包括朗格汉斯细胞组织细胞增多症(LCH)和厄德海姆-切斯特病(ECD))是一种克隆性造血疾病,被定性为由丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号驱动的克隆性造血恶性肿瘤,通常由BRAFMEK1和MEK2激酶的突变所驱动。虽然组织细胞增多症最常作为散发性的非遗传性疾病出现,但家族性聚集性也有,并且最常发生在同卵双胞胎。


目前组织细胞增多症面临的2个亟待解决的问题:

1. 组织细胞增多症的种系遗传原因尚不清楚。

2. 组织细胞增多症代表一系列疾病,跨组织细胞增多症亚型的基因改变尚未得到全面评估,在BRAF和MEK之外的有临床意义的治疗靶点也是未知的。


总体概述:这篇文章的作者发现了一系列新的激活受体酪氨酸激酶(RTK)改变,包括CSF1R(编码CSF-1R,也称为巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)受体,CSF1R是单核细胞和巨噬细胞发育所需的RTK)的激活突变,以及发现了RET抑制剂Selpercatinib和ALK抑制剂crizotinib分别对RET、ALK的融合突变疗效非常好。


下面我们一起来详细看一下这篇文章吧~

针对问题1:

首先,作者对270名患者进行了全外显子组测序,这270名患者中包括100个ECD(37%)、92个LCH(34%)、55个系统性幼年黄色肉芽肿(JXG;21%)、17个Rosai-Dorfman病(RDD;6%)和6个组织细胞肉瘤(HS;2%)。JXG病人中有一对同卵双胞胎,这对双胞胎的皮肤病变中发现了8个相同的体细胞突变,但在血液或指甲中没有发现。这些突变包括CSF1RY546_K551del和NF1E19*等(图1)。

图1


接下来作者探究了CSF1R突变是否存在于散发性组织细胞增生症中,即全面分析了这270名患者的测序结果。在9名患者中发现了CSF1R突变(图2)。

图2


该研究中发现的CSF1R突变的激活可能是增强了CSF-1R二聚化的突变或者可能促进其激酶活性的突变(图3)。此外,这两个同卵双胞胎的皮损中存在CSF1R突变,这在他们的血液和指甲中都不存在,这表明在某些情况下,组织细胞可能是由胚胎外巨噬细胞前体细胞的突变引起的。

图3


接下来作者在Ba/F3稳转细胞系中证明了CSF-1R突变体可以增强以往依赖于细胞因子的细胞在无细胞因子条件下的生长(图4),且每个突变都增加了CSF-1R、MEK1/2、ERK1和ERK2(ERK1/2)的激活(图4a),以及对CSF-1R配体白细胞介素(IL)-34和M-CSF的反应(图4b,c)。

图4


此外,CSF-1R激活增强了细胞对CSF-1R特异性小分子抑制剂pexidartinib和BLZ945的敏感性(图5)。

图5


针对问题2:

作者除了发现CSF1R中的激活突变外,还发现了CSF3R、KIT、ALK、MET、JAK3和RAF1以及RET融合的突变,以及CSF1R与NTRK1融合突变。然而目前MEK抑制剂或RAF-MEK1/2信号以外的抑制剂在激酶融合表达的组织细胞中的作用尚不明确。为此,在本研究过程中,BICD2-BRAF、KIF5B-ALK和NCOA4-RET重排阳性的组织细胞阳性患者分别接受MEK1/2抑制剂曲美替尼、ALK抑制剂Crizotinib和RET抑制剂selpercatinib的治疗。例如,一名45岁的妇女,是KIF5B-ALK融合阳性的ECD,在接受了Crizotinib治疗后产生了显著疗效,并且目前已经持续了25个月(图6)。

图6


另一位播散性家族性皮肤黄色肉芽肿非LCH的患者有NCOA4-RET融合,在接受了selpercatinib的治疗后效果显著,目前已经维持了6个月的治疗(图7)。

图7


最后,一名携带BICD2-BRAF融合的难治性多系统LCH患者对MEK抑制剂曲美替尼有显著反应,并持续治疗了6个月(图8)。

图8


总结一下大体思路:作者对要研究患者分类采样测序,然后予以一定的实验验证,并且在基因检测发现新的靶点后在临床上应用新药治疗,重要的是这些治疗确实有效,与作者的预期一致。


其实这篇文章对于我们的启发,尤其是临床的我们,首先是手里要有病例,且数量还不能太少,估计现在大部分科室都会做基因检测,细心地总结一下这些患者基因检测结果的共同点与差异之处,然后绘制出类似图2这样的图,再加一些某个基因的结构分析还有如何激活之类的图,或者找到某个指标与临床目前用的检验指标拿出来比一比,最后再把这些患者中某个极具特点的患者治疗的timeline总结一下,加上影像资料,估计你的Fig. 1、Fig. 2就差不多了,如果再有条件的,可以增加些体内体外实验,虽然CNS这类的文章遥不可及,但是这样发几篇小分的文章还是可以解燃眉之急的。


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